犬の病気

水をよく飲む/よく食べる 犬の副腎皮質機能亢進症(クッシング症候群)

『水をよく飲む』『よく食べる』病気があるのを知っていますか?

お兄さん
お兄さん
元気そうだけど、病気ってことですか?

Rin先生
Rin先生
そうなんです。この病気には皆さんがよく知る”ステロイド”が関係しています。

今回は、
犬の副腎皮質機能亢進症(クッシング症候群)
の勉強です。

ステロイドって何?
副腎って何してるの?

元気なのに病気なの?
治療は必要なの?

こんな疑問に答えられればと思います。

Rin先生
Rin先生
では勉強を始めましょう。

ステロイドはもともと体内で作られている!!

『ステロイド』って単語は聞いた事がありますか?
おそらく皆さんがご存知なのはステロイド
多くの病気でその治療に使用され、我々はステロイドの恩恵に与かっています。

ステロイドは
もともと体内でコレステロールから作られているホルモンの1つ
で、副腎・卵巣・精巣などから分泌されています。

治療に使用しているステロイドは、主に副腎皮質からの糖質コルチコイドを人工的に合成した合成ステロイドです。

小さいけど大きな存在:副腎

副腎は左右の腎臓のすぐそばにある非常に小さな臓器です。
人ではそれぞれの重量は約4gということからも、その小ささが分かると思います。
この小さな臓器から多くのホルモンが産生・分泌されて体に大きな影響を与えています。

副腎は副腎髄質と副腎皮質という2つの別個の部分からできています。

副腎髄質は副腎の中心部にありカテコラミン(アドレナリン、ノルアドレナリン)を分泌します。

副腎皮質は内側から網状層、束状層、球状層の部位に分けられ、
副腎皮質全体から30種類以上のステロイドが分泌されます。

特に重要なのが、
副腎皮質球状層から分泌される硬質コルチコイド(アルドステロンなど)

副腎皮質束状層から分泌される糖質コルチコイド(コルチゾール、コルチゾンなど)
です。

Rin先生
Rin先生
今回勉強する副腎皮質機能亢進症(クッシング症候群)ではこの糖質コルチコイドがポイントになります!!

(糖質コルチコイド)ステロイドで元気に見える‼︎

コルチゾールを主としたステロイド(糖質コルチコイド)は、体へ様々な影響を与えます。
ホントにたくさんの機能があります!!
体が肉体的・精神的ストレスを受けた際(例えば事故にあった時)は、
このコルチゾールが多量に分泌されそのストレスに耐えられるように働きます。
その例として以前より言われているのが

fight-or-flight response(闘争・逃走反応)

です。動物が危機的状況に直面すると、多量のコルチゾールを分泌し血圧や血糖レベルを上げ、緊急時に必要ない臓器の活動を抑制するようになり、
闘うのか
逃げるのか
の状態になります。

短期的には非常に重要になります。

Rin先生
Rin先生
コルチゾール(糖質コルチコイド)は
”ストレスホルモン”
と呼ばれたりします

お兄さん
お兄さん
そんな事が体でおきてるなら元気に見えるもの納得です

このコルチゾール過剰の状態が長く続くと体にとっては悪影響が出てきます

副腎皮質機能亢進症(クッシング症候群)

副腎皮質機能亢進症(Hyperadrenocorticism:HAC)は人では10万人に1人(猫でも同じくらい)と稀な病気ですが、犬では500頭に1頭の発症率とされ比較的よくみる病気の1つです。

副腎皮質機能亢進症は、副腎皮質の機能亢進つまり先ほどから言っている
副腎皮質からのホルモンが長期に過剰になってしまう
のが問題となる病気です。

定義としては
『副腎皮質ホルモン(特にコルチゾール)の過剰による多彩な臨床徴候』
ということになります。
症状の原因になっているのはコルチゾールになりますが、コルチゾールを分泌しているのは副腎皮質です。
さらに副腎皮質に
『コルチゾールを作れ!!』
と命令を出しているのは脳にある下垂体という部位です。
さらに下垂体に指令を出しているのは脳視床下部という部位です。

お兄さん
お兄さん
何だか難しくなってきましたね。。。

Rin先生
Rin先生
概略は下図のようになります。

クッシング症候群の原因

犬の副腎皮質機能亢進症(クッシング症候群)では、原因は大きく2つあるとされていますが、

どちらも腫瘍を意味しています。

原因の1つは脳下垂体の腫瘍です。
犬のクッシング症候群の約85%が下垂体ACTH産生腫瘍が原因とされています。
この下垂体ACTH産生腫瘍はほとんどの場合は良性腫瘍とされる“腺腫”です。
下垂体は3つの部位からできていますが、下垂体ACTH産生腫瘍ではその70%が前葉(corticotroph由来)、30%が中葉(A細胞・B細胞由来)になっています。
腫瘍の大きさで分類することもありますが、10mmを基準にしていて10mmを超える巨大腺腫が約20%、10mm未満の微小腺腫が約80%となっています。

Rin先生
Rin先生
脳下垂体腫瘍から多量のACTH(副腎皮質刺激ホルモン)が放出されて、その指令を受けて左右の副腎は大きくなりたくさんのコルチゾールを産生・分泌します。この多量のコルチゾールが長期にわたり体に影響を与えてクッシング症候群となります。

もう1つの原因は副腎の腫瘍によるものです。
犬のクッシング症候群の約15%は機能性副腎腫瘍によるものとされています。
多くは片側が腫瘍化していて腫瘍でない側は小さくなっています。両側が腫瘍というのは稀です。
副腎にできた腫瘍の場合は、
良性(腺腫):悪性(腺癌)=1:1
の割合になってます。

Rin先生
Rin先生
下垂体からの指令を待たずに、副腎が暴走してコルチゾールを多量に産生・分泌してしまっている状態です。

お兄さん
お兄さん
どちらの原因でも結果的にはコルチゾールがたくさん出てきて、体に悪影響を与えているのがクッシング症候群なんですね。

Rin先生
Rin先生
まさにその通りです。
ちなみにステロイド薬を多量に長期に飲んだ場合も同じことが起こります。
これを
“医原性クッシング症候群”
と言います。

症状:よく飲む!!よく食べる!!

85%ほどに多尿・多飲、
40〜60%に多食がみられます。
(Behrend EN JVIM2013、Bennaim M Vet J 2019)

飼い主様から見ると、
『よく食べて、よく飲んで』
は、元気のバロメーターではないでしょうか?

お兄さん
お兄さん
普通はバロメーターにしますよね。
でも、以前より食べる・食べ過ぎるや飲み過ぎるは病気のサインかもしれませんね

50〜70%位に腹部膨満がみられます。これは、全身の筋肉・脂肪が分解されて肝臓へエネルギーとして運ばれ肝腫大・内臓脂肪の増加が起こるためです。重たいお腹(肝臓や内臓脂肪)を低下した腹筋で支えきれないために垂れ下がったお腹で“太鼓腹”と表現されることもあります。

皮膚症状も多く、皮膚が菲薄化して左右対称性に脱毛をするようになります。

診断

問診:一番大事なポイントです。

一番大事なのは、
クッシング症状があるかどうかです。
以前と比べて、食べ過ぎるようになっていないか。
以前と比べて、水を飲み過ぎるようになっていないか。
など症状があることが診断の際の最も大事なポイントです。

身体検査

身体検査では、多くの犬が腹部膨満になっています。

パンティングをしていることも多いです。
これは、肝腫大によって胸が圧迫されていること、呼吸筋が低下していること、肺高血圧症になっていることなどが原因です。
行動の変化や発作などがみられる犬がいますが、これは下垂体の巨大腺腫による脳の圧迫などが考えられます。
皮膚症状として脱毛、皮膚の菲薄化、コメド(毛穴づまり)などもみられます。

血液検査

総白血球数は正常かやや増加がみられ、
好中球・単球は増加し、リンパ球・好酸球は減少する
『ストレスパターン/ステロイドパターン』
がみられることがよくあります。

化学検査では、ALT・ALP・Tchoの上昇が多くみられます。これは、ステロイド肝障害や脂質代謝異常によるものです。
BUNの低下をみることもありますが、これは尿量が増加していることが原因と思われます。

尿検査

症状として多尿・多飲があるために、尿量が非常に増えています。
そのため尿検査では低比重尿が確認できます。
健康な犬の尿比重は>1.035ですが、
クッシング症候群の犬のほとんどは尿比重が<1.015と薄い尿で、
多くの場合<1.008となっています。

さらに約50%では尿路感染症がみられます。
通常濃い濃縮された尿では細菌は増殖することができませんが、
クッシング症候群では尿が薄くなっているため細菌が増殖しやすく、細菌性膀胱炎が多くなります。

特殊検査:確認検査

症状や身体検査で十分にクッシング症候群が疑われる場合に、特殊検査・確認検査を行います。
他の疾患があった場合、30〜65%でクッシング症候群と同じような検査結果が出てしまいます。クッシング症状がない場合は、偽陽性となることが多く誤診をまねく可能性があります。

1つの検査で完璧な検査はなく、
場合によっては検査を繰り返したり、組み合わせて判断する必要があります。

低容量デキサメサゾン抑制検査(LDDST)

感度85〜100%、特異度44〜73%とされています。
アメリカ獣医内科学会(ACVIM)のConsensus Statement【Diagnosis of Spontaneous Canine Hyperadrenocorticism: 2012 ACVIM Consensus Statement (Small Animal)】や獣医内分泌学の成書(Canine&Feline Endocrinology)ではGold Standardとしてこの検査をすすめられていますが、100%の診断精度ではないとも言っています。

検査に8時間(最初の採血から最後の採血までに8時間)必要となります。

ACTH刺激試験

感度80〜94%、特異度82〜91%とされています。

検査時間は1時間ほど(最初の採血から次の採血まで1時間)で終わります。

尿中コルチゾール・クレアチニン比(UCCR)

感度50〜100%、特異度22〜100%とされています。

画像診断

腹部超音波検査

副腎のサイズ、肝腫大の有無やエコー源性をチェックします。
下垂体依存性副腎皮質機能亢進症(PDH)の場合、一般的には左右対称な両側性副腎肥大がみられ、犬の体格・体重に関わらず最大の幅(厚み)が7.4mm以上が副腎肥大と判断するとされています。しかし、小型犬では6.0mm以上を副腎肥大と判断すべきとの報告もあります。
小型犬が多い日本ではこの6.0mmを判断基準にした方がいいかもしれません。

副腎性の場合は、左右対称性で腫瘍化している副腎は明らかに腫大し、時々血管内にも腫瘍が浸潤していることが確認される。腫瘍ではない側の副腎は萎縮(5mm以下)しています。

MRI検査

画像:日本獣医生命科学大学研究報告 60,16-22,2011より

クッシング症状があり、特殊検査、超音波検査で下垂体性のクッシング症候群(PDH)であろうと分かった場合に、
では下垂体の大きさは?
という疑問には答えられません。

PDHの場合、先ほど言ったように微小腺腫が80%、巨大腺腫が20%の割合でみられます。
発作などの神経症状があれば巨大腺腫が疑われますが分かりません。

MRI検査は下垂体の評価に有用な検査になります。
すでに神経症状がある場合(発作、食欲廃絶、運動失調、行動異常など)は下垂体巨大腺腫が疑われます。その際の治療としては放射線療法が適応となるためにやはりMRIが必要になります。

また、内科治療を始めた後に下垂体が急速に大きくなることがあります。
これを“ネルソン症候群”と言います。
副腎皮質より放出されるコルチゾールは下垂体に作用し(これをネガティブフィードバックと言います)、ACTHを放出しないようにします。つまり機能を抑え込む働きをします。内科治療でコルチゾールを抑制するとこのネガティブフィードバックもおこらなくなるために下垂体に制御が効かなくなり大きくなるというものです。もともと下垂体巨大腺腫だった場合は、周囲の脳への圧迫がより重度になり神経症状を一気に悪化させてしまう可能性があります。
そういった意味でも事前にMRI検査をしておくことが推奨されています。

治療:治療をする?

治療のゴールは
オーナー様が困っている症状を改善する
ことになります。
食べ過ぎてしまうことが困ってるのか、脱毛で困っているのか、多尿・多飲で困っているのか・・・。

つまり、完治を目指すのではなく対症療法が主体となります。
クッシング症候群はあるけれど、
困った問題がないならば治療を行わないというのも1つだと思います。

副腎腫瘍である場合

外科的切除が可能であれば外科手術が第一選択になります。
外科手術ができない場合は内科的に補助療法をおこなっていきます。

下垂体性クッシング症候群(PDH)の場合

下垂体性クッシング症候群では
治療しないとすぐに命の危険があるというわけではありません。
症状がない場合は治療しないのも1つの選択です。

内科治療は、
症状緩和が目的の治療になるため、
原因となっている下垂体腫瘍に対する治療ではありません。

薬の量の調節をすることはありますが
基本的には生涯続けていく治療になります

内科治療では『トリロスタン』という薬を使用します。この薬はステロイド合成経路に作用してステロイド合成を可逆的に阻害します。
治療前までは
体は多量のコルチゾールの影響を受けてその状態に慣れてしまっています。
治療を始めるとこのコルチゾールが減少することになりますが、一気にコルチゾールが減ってしまうことで調子が悪くなる犬がいます。
そのため、治療をスタートする際は低容量のトリロスタンから開始してコルチゾールが減少していくことに体を慣らし、1〜2週間ずつ副作用が出ていないかをチェックして薬の量を調節していきます。薬の量が安定すれば1ヶ月後、3ヶ月後とチェックの間隔をあけていくことができます。

『ミトタン』(O,P’-DDD)という薬を使用することもありますが、比較的副作用が多い薬です。この薬は副腎皮質を破壊することによってステロイドの分泌を抑制します。

治療しないことでの合併症は?

診察の際にクッシング症候群ではあるけれど症状や検査結果が“グレーゾーン”の犬がいます。
そんな時は経過観察とすることがありますが、少しずつ症状が強く出てきます。

治療しないとどうなりますか?

この質問もよく伺います。
副腎腫瘍であったり、下垂体の巨大腺腫の場合は症状の進行が早いことが多いです。
下垂体性の微小腺腫によるクッシング症候群(もっとも多いタイプ)では、進行がゆっくりです。約80%では下垂体は重篤な神経症状を起こすほど腫大しないとされています。

しかし、コルチゾールが過剰に長期に影響するとクッシング症状に加え合併症も出てきます。

長期コルチゾールの影響で免疫抑制状態になっていることで感染症になりやすくなります
皮膚感染症や泌尿器感染症(尿が薄いのでより感染しやすい状態)です。

ステロイド影響により“血栓”ができやすくなります。
これは凝固因子が増加することや、全身性高血圧や糸球体腎症に伴って腎臓からタンパク漏出・ATⅢ漏出が起こることや線溶系阻害作用などが関係しています。
この血栓が肺の血管に詰まると呼吸困難の症状、肺血栓塞栓症となります。

家でできること

犬がいつも通りというのが一番いいですね。

いつもと比べて元気がない、食欲がない、下痢しているなどではすぐに動物病院へ行くと思います。
いつもよりすごい食欲、水を飲む量が多い(おしっこが多い)というのは元気のバロメーターかもしれませんが、病気かもしれません。

いつもと違うことが病気のサインです。

これを早く見つけてあげましょう。

どのくらい水を飲んでる?

『1日でどのくらい水を飲んでますか?』

こんな質問をしても普通は答えられません。
なかには、

前は300ml位飲んでたんですけど、最近500ml位飲んでて増えてるんですがなんででしょう?

しっかり調べている方もいますが・・・。

Rin先生
Rin先生
犬が1日でどのくらいの水を飲んでいるかが分かることは、診察の際に非常に助かります。

お兄さん
お兄さん
飲み水の量を計るのってメンドくさそうで・・

おおよそでいいんです。

500mlの空いたペットボトルを用意します。
そこにいつもの飲み水を入れます。
飲み水用の器にはペットボトルからいつも同じ高さになるように継ぎ足していきます。

ペットボトルの残りの水を確認すればだいたいどの位水を飲んだかが分かります。

Rin先生
Rin先生
1日の飲み水の量が体重1kgあたり100ml以上だと多いです。つまり5kgの犬ならペットボトル1本だと多いということになります。

これが1日だけなら、もしかしたら何かしょっぱいおやつをあげたとか(笑)

まとめ
  • 副腎皮質機能亢進症(クッシング症候群)はコルチゾール(ステロイド)が長期間、多量に分泌されておこる
  • 原因は下垂体腫瘍、副腎腫瘍、(医原性)
  • 食べすぎる、水を飲みすぎる
  • 診断は症状が一番大事
  • 症状が軽度であれば治療しないのも1つの選択肢
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